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Translation - April 11 2008 (but note translation query)

Note on possible effects of Bluetongue vaccination on reproduction
The possible impact of vaccination on reproduction must be considered under different aspects: harmlessness and effectiveness, on male and female.
1 - Harmlessness  Since ZULVAC 1 SHEEP, ZULVAC 1 BOVINES, BOVILIS BTV 8 and BTVPUR ALSAP 8 are inactivated vaccines, the antigen by itself cannot induce adverse effects. Indeed, the vaccine antigen (proteinic)  is directly captured and degraded into peptides by the immunizing cells at the point of injection and at the level of the lymph organs.
This phenomenon, called "antigen processing", is impossible to circumvent if a correct presentation with MCH molecules is to take place,  thus obtaining an immunizing response.  On the other hand, following the injection of a vaccine, general reactions can be observed and, according to their intensity, these reactions can involve disorders of  reproduction: abortions, still births, loss of gestation - according to the stage of gestation at the time of vaccination; these effects generally appear during the first 3 days which follow vaccination and often at the moment of the booster if the vaccine is given in two injections.
In general, the adjuvants are implicated in these general reactions if they cause hyperthermia. However, only  hyperthermia beyond 41°C is implicated  in  abortions (by the means of a phenomenon called "heat stroke" which induces a generalized hypoxia, and thus a failure in the mechanisms of regulation of gestation).  
- BTVPUR ALSAP 8: no data  available on this vaccine itself, but there are data on vaccines containing the serotypes 2 and/or 4, with the same adjuvants  (qualitatively and quantitatively) as serotype 1 vaccines. For these vaccines, the rectal temperature of the sheep and cows only very seldom exceeds  40.5°C, and for one day maximum (one cow presented  with a hyperthermia of 41.1°C at the time the temperature was taken and then returned to normal).
BOVILIS BTV 8: no data for this vaccine itself, but there exists a study on bovines with a vaccine containing the same adjuvants (qualitatively but not quantitatively, Bovilis BTV 8 contains more than the vaccine tested).
For the vaccine tested, the rectal temperature of the bovines only very seldom exceeds 40.5°C after injection of a double dose, and for a maximum of  one to two days.  No data on  sheep. 
 ZULVAC 1 SHEEP and ZULVAC 1 BOVINES: there is a study on bovines with vaccine serotype 1, but also data on sheep and bovines with vaccines containing the serotype 4, with the same adjuvants (qualitatively and quantitatively) as that for the vaccines of serotype 1. For these vaccines, the rectal temperature of the sheep and bovines only very seldom  exceeds 40.5°C, and for one day maximum.
We have some specific information on  a test on pregnant ewes (serotype 4) which shows that there is no notable difference between controls and vaccinated animals as regards rectal temperature.
Contact was made with the Spanish authorities of the Basque Country who have at their disposal 2.8 million doses of  Zulvac 1 vaccine for  sheep and bovines and no problems  were notified by the veterinary surgeons or the stockbreeders.
Caution: in all the cases, the data available were collected on only a very limited number of animals.  Although  it is extremely probable that these vaccines do not induce more abortions than similar vaccines currently authorized,  (since the adjuvants selected are those already authorized in other vaccines), it does not necessarily follow that abortions will not  be noticed when these vaccines are used on a national scale.
 It is also advisable to make a distinction between the vaccine itself, and the process of vaccination: the stress induced by vaccination can, in certain cases, induce abortions - when it is not the vaccine itself which is in question. In the field, this is a distinction that cannot be made.
For males, no data is available. In certain cases, one can expect a fall in reproductive potency, reversable some days after vaccination (related to the general state of the animal) when general reactions can occur, but it is not very probable that these vaccines induce a lasting loss of potency in semen.   It is thus enough to look after these animals as well as possible, allowing them a few days rest after vaccination  and avoiding mating in the few days following  vaccination
 2 - Effectiveness It seems to to me that  the effectiveness of the BTV vaccine  may  play  a  very significant role in its impact on reproduction. Indeed,  as the wild virus is teratogenic and abortive (as previously indicated, the vaccine virus cannot be, since it is inactivated, and consequently behaves  like an inert proteinic structure).
Therefore, it is extremely important to know if vaccination  can equally well protect the foetus as its vaccinated mother against wild virus.   However, we do not have any data, for any serotype.   What is certain is that vaccination  reduces the viraemia of the wild virus at the time of an infection. So, in the absence of viraemia, there is no teratogenic or abortive phenomenon.
But the currently available data do not make it possible to distinguish a real absence of viraemia, from viraemia that is merely below the threshold of detection (because the threshold  of detection has not been established). One cannot thus exclude the existence  of viraemia from wild virus, evolving at a low level, insufficient to induce clinical symptoms, but sufficient to induce foetal lesions.
The same could be said about the semen of males: there is no publication reporting the deliterious effects of wild virus on semen, but it is known that the virus induces a disseminated vascular coagulation, which can thus in particular have long-term effects on the germinal cells (and thus on semen, both qualitatively and quantitatively). However we do not have any data, on any species and for any serotype, allowing us to know whether available vaccines  will protect against such effects.
 With regard to the authorisation  given by the other Member States, the situation is not clear. At this stage, it is extremely difficult to know if vaccines are profiting from a full authorisation, or if they were simply authorized under the terms of article 8 of the Directive? ? ( Apologies We are not quite sure of the translation of   "A ce stade, il est extrêmement difficile de savoir si les vaccins bénéficient d’une autorisation pleine et entière, ou s’ils ont été autorisés en vertu de l’article 8 de la directive."  Any help much appreciated.)
In each case, such registration has been purely national, we  do not have direct access to the data of pharmaco-vigilance related to these vaccines. An investigation is taking place at the level of  departmental pharmaco-vigilance of the ANMV.
Finally, it should be stressed that the use of vaccines in an infected milieu, can in the field, give an unjustified  impression confusing of the effects of the wild virulent virus with  possible side effects of a vaccine.  Stockbreeders can get an erroneous impression - and be led, wrongly, to assume  either that the vaccine is not harmless or that it is not effective.
Director General,

Pascale BRIAND

NOTE SUR L'IMPACT EVENTUEL DE LA VACCINATION CONTRE LA FIEVRE CATARRHALE OVINE (FCO) SUR LA REPRODUCTION L’impact éventuel de la vaccination sur la reproduction doit se décliner sous différents aspects, à savoir : innocuité et efficacité, sur mâle et femelle. 1 - Innocuité Dans la mesure où ZULVAC 1 OVINS, ZULVAC 1 BOVINS, BOVILIS BTV 8 et BTVPUR ALSAP 8 sont des vaccins inactivés, l’antigène en soi ne peut pas induire d’effet indésirable. En effet, l’antigène vaccinal (protéique) est directement capturé et dégradé en peptides par les cellules immunitaires au point d’injection et au niveau des organes lymphoïdes. Ce phénomène, appelé « antigen processing », est incontournable pour une présentation correcte aux molécules MCH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité), et donc pour obtenir une réponse immunitaire. En revanche, suite à l’injection d’un vaccin, des réactions générales peuvent être observées et selon leur intensité, ces réactions peuvent entraîner des troubles de la reproduction : avortements, mortinatalités, retours en chaleurs selon le stade de gestation au moment de la vaccination ; ces effets apparaissent le plus souvent au cours des 3 premiers jours qui suivent la vaccination et souvent au moment du rappel quand le schéma vaccinal est composé de deux injections. En général, les adjuvants sont impliqués dans ces réactions générales lorsqu’ils peuvent provoquer une hyperthermie. Cependant, seule une hyperthermie au-delà de 41°C peut entraîner des avortements (par le biais d’un phénomène appelé « heat stroke » qui induit une hypoxie généralisée, et donc une défaillance dans les mécanismes de régulation de la gestation). Dans cette perspective, les éléments suivants sont disponibles : - BTVPUR ALSAP 8 : pas de données sur ce vaccin proprement dit, mais il existe des données sur des vaccins contenant les sérotypes 2 et/ou 4, avec les mêmes adjuvants (qualitativement et quantitativement) que pour les vaccins de sérotype 1. Pour ces vaccins, la température rectale des ovins et bovins ne dépasse que très rarement les 40,5°C, et pendant un jour au maximum (un bovin a présenté une hyperthermie de 41,1°C lors d’une prise de température, pour revenir à la normale ensuite). - BOVILIS BTV 8 : pas de données sur ce vaccin proprement dit, mais on dispose d’une étude sur bovins avec un vaccin contenant les mêmes adjuvants (qualitativement mais pas quantitativement, Bovilis BTV 8 en contenant davantage que le vaccin testé). Pour le vaccin testé, la température rectale des bovins ne dépasse que très rarement les 40,5°C après injection d’une double dose, et pendant un à deux jours au maximum. Pas de donnée sur les ovins. - ZULVAC 1 OVINS et ZULVAC 1 BOVINS : il existe une étude sur bovins avec le vaccin sérotype 1, mais également de données sur ovins et bovins avec des vaccins contenant le sérotype 4, avec les mêmes adjuvants (qualitativement et quantitativement) que pour les vaccins de sérotype 1. Pour ces vaccins, la température rectale des ovins et bovins ne dépasse que très rarement les 40,5°C, et pendant un jour au maximum. Nous disposons notamment d’un essai sur ovins femelles gestantes (toujours sérotype 4) qui montre qu’il n’y a pas de différence notable entre témoins et vaccinés en matière de température rectale. Des contacts ont été pris avec les autorités espagnoles du Pays Basque qui ont à leur disposition 2,8 millions de doses vaccinales Zulvac 1 ovins-bovins et aucun problème ne leur a été signalé par les vétérinaires ou les éleveurs. Attention : dans tous les cas, les données disponibles ont été recueillies sur un nombre très limité d’animaux. Même s’il est fort probable que ces vaccins n’induisent pas davantage d’avortements que les 20/03/2008 2008sa0064

vaccins similaires actuellement autorisés (puisque les adjuvants retenus sont ceux déjà autorisés dans d’autres vaccins), il n’en demeure pas moins que des avortements seront inévitablement recensés lorsque ces vaccins seront utilisés à l’échelle nationale. Il convient également de dissocier ce qui relève du vaccin proprement dit, de ce qui relève de l’acte vaccinal : le stress induit par la vaccination peut dans certains cas induire des avortements. Mais ce n’est pas le vaccin qui est en cause. Ceci étant, sur le terrain, la distinction ne pourra pas se faire. Pour les mâles, aucune donnée n’est disponible. Dans certains cas, on peut s’attendre à une baisse de productivité réversible pendant quelque jours après vaccination (liée à l’état général de l’animal) quand des réactions générales surviennent, mais il est fort peu probable que ces vaccins induisent une perte de qualité durable de la semence. Il suffit donc de gérer ces animaux au mieux, en les laissant au repos quelques jours après vaccination sans les faire saillir ou prélever leur semence dans les jours qui suivent la vaccination. 2 - Efficacité Il me semble qu’en matière de BTV, l’efficacité du vaccin joue un rôle bien plus important en matière d’impact sur reproducteurs. En effet, le virus sauvage est tératogène et abortif (comme précédemment indiqué, le virus vaccinal ne peut pas l’être, puisqu’il est inactivé, et se comporte par conséquent comme une structure protéique inerte). Par conséquent, il est extrêmement important de savoir si la vaccination protège également le foetus d’une femelle vaccinée contre l’attaque d’un virus sauvage. Or, nous ne disposons d’aucune donnée, pour aucun sérotype. Il est certain que la vaccination réduit fortement la virémie du virus sauvage lors d’une infection. Or, en l’absence de virémie, il n’y a pas de phénomène tératogène ou abortif. Mais les données actuellement disponibles ne permettent pas de distinguer une absence réelle de virémie, d’une virémie en dessous des seuils de détection (parce que les seuils de détection ne sont pas établis). On ne peut donc pas exclure l’existence d’une virémie lors d’un passage de virus sauvage, évoluant à bas bruit, insuffisant pour induire des symptômes cliniques, mais suffisants pour induire des lésions foetales. Il pourrait en être de même pour la semence des mâles : il n’existe pas de publication relatant les effets délétères du virus sauvage sur la semence, mais on sait que le virus induit une coagulation vasculaire disséminée, qui peut donc notamment avoir des effets à long terme sur les cellules germinales (et donc sur la semence, à la fois qualitativement et quantitativement). Or nous ne disposons d’aucune donnée, sur aucune espèce et pour aucun sérotype, permettant de savoir si les vaccins disponibles protègeront contre de tels effets délétères. En ce qui concerne les autorisations délivrées par les autres états-membres, la situation n’est pas claire. A ce stade, il est extrêmement difficile de savoir si les vaccins bénéficient d’une autorisation pleine et entière, ou s’ils ont été autorisés en vertu de l’article 8 de la directive. Dans tous les cas, les enregistrements étant purement nationaux, nous n’avons pas directement accès aux données de pharmacovigilance liées à ces vaccins. Une enquête est en cours au niveau du département pharmacovigilance de l’ANMV. Enfin, il faut souligner que l'utilisation de vaccins en milieu contaminé induit, sur le terrain, une assimilation injustifiée entre les effets du virus virulent sauvage et les éventuels effets secondaires d'un vaccin. Alors que les événements sont fortuits mais coïncident, les éleveurs peuvent être conduits, à tort, à penser que le vaccin n'est pas inoffensif ou n'est pas efficace.

 La Directrice Générale,

Pascale BRIAND